臨床試験情報

臨床試験ID	:	jRCT2031210060
情報提供元	:	jRCT（Japan Registry of Clinical Trials；臨床研究実施計画・研究概要公開システム）
試験名	:	再発又は難治性CD20陽性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたTAK-981とリツキシマブの併用療法を検討する第1/2相試験
試験の概要	:	本試験は再発又は難治性CD20陽性非ホジキンリンパ腫の成人患者を対象に、治験薬TAK-981とリツキシマブの併用療法を検討する試験である。

－基本情報患者さん一人一人の状況に応じた判断が必要ですので、詳しくは診療を担当している医師にご相談ください
対象疾患名	非ホジキンリンパ腫
試験のホームページURL

－実施施設＆進捗状況
試験実施施設	武田薬品工業株式会社、名古屋医療センター、国立がん研究センター東病院、東北大学病院、有明病院、近畿大学病院
試験のフェーズ	第Ⅱ相
試験進捗状況	終了
公開日・最終情報更新日	2024/4/23

－試験に参加できる条件
年齢・性別	問わない男女両方
選択基準	1. 患者集団：a. 第1相Dose escalation 及び日本Specific Lead-in：? マントル細胞リンパ腫、低悪性度リンパ腫（濾胞性又はそれ以外）から形質転換したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、骨髄の小細胞浸潤を伴うDLBCL、DLBCLとバーキットリンパ腫の中間の特徴を有するか若しくはDLBCLとホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するB細胞リンパ腫、グレード3Bの濾胞性リンパ腫（FL）、分類不能の高悪性度B細胞リンパ腫を含むアグレッシブ非ホジキンリンパ腫（aNHL）患者。これらの患者は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチン（オンコビン）及びprednisone による前治療歴（又は同等の抗CD20モノクローナル抗体を含む治療）を有し、再発又は難治性（r/r）となってさらに1ラインの前治療歴を有する必要がある。? リツキシマブ又は他の抗CD20モノクローナル抗体に抵抗性のインドレント非ホジキンリンパ腫（iNHL）（グレード1〜3AのFL及び辺縁帯リンパ腫を含む）で、r/r iNHLに対する全身療法を1回以上受けたことがある患者。? リツキシマブ又は抗CD20に対する抵抗性は、リツキシマブ／抗CD20を含むレジメン（単剤療法又は化学療法との併用）による前治療が無効若しくは治療中に進行した場合、又はリツキシマブ若しくは抗CD20の最終投与後6ヵ月以内に進行した場合と定義する。注意：リツキシマブ／抗CD20の最小有効投与は1サイクルの完了（すなわち、週1回（QW）×4回の単剤療法又は化学療法と併用した場合は1回の完全投与）とする。抗CD20抗体又は細胞傷害性薬剤による前治療は、単剤又は併用療法の構成要素として投与されていてもよい。同じ単剤又は併用療法のコースを反復した場合は、独立したレジメンとみなす。b. 第2相：以下のCD20 陽性が確認された非ホジキンリンパ腫? DLBCLの治療薬として規制当局から承認を受けたキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法後に進行又は再発したr/r DLBCL患者（コホートA）。? 2ライン以上3ライン以下の全身療法後に進行又は再発し、細胞療法を受けたことがないr/r DLBCL患者。前治療には、少なくとも1ラインのCD20標的療法が含まれていなければならない（コホートB）。? 2ライン以上3ライン以下の全身療法後に進行又は再発したr/r FL患者。前治療には、少なくとも1ラインのCD20標的療法が含まれていなければならない（コホートC）。2. 治験責任医師又は治験分担医師が自家造血幹細胞移植（ASCT）に不適格と判断した患者、又はASCTを拒否した患者。3. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のperformance scoreが2以下の患者。4. 実施医療機関の臨床検査基準値に基づき、スクリーニング時に以下の十分な骨髄機能を有する患者。? 血小板数が75.0×109/L以上、グレード2の血小板減少症（血小板数が50.0×109/L以上）は、明らかに骨髄浸潤に起因し、骨髄異形成症候群又は骨髄形成不全のエビデンスがない場合には許容される。好中球絶対数（ANC）が1.0×109/L以上。ヘモグロビンが85 g/L以上（評価の14日以上前の赤血球（RBC）輸血は許容される）。5. 実施医療機関の臨床検査基準値に基づき、スクリーニング時に以下の十分な腎機能及び肝機能を有する患者。? Cockcroft-Gault式により算出したクレアチニンクリアランスが30 mL/min以上。・カリウム値が基準値下限（LLN）以上。カリウムが基準値上限（ULN）を超える場合は、治験依頼者のメディカルモニター／指名された者と協議することが望ましい。? アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼが治験実施施設の基準値上限（ULN）の3.0倍以下、ビリルビンがULNの1.5倍以下。ジルベール症候群の患者は、治験責任医師又は治験分担医師とメディカルモニターの協議に基づき、ビリルビン値がULNの1.5倍を超えても許容される。6. 心エコー又はマルチゲートスキャン（MUGA）で計測した左室駆出率（LVEF）が40%以上の患者。7. 安全な薬剤投与及び本治験で必要な薬物動態（PK）及び薬力学解析用の検体採取のために適切な静脈ルートが確保可能な患者。8. コンピューター断層撮影（CT）によるLugano分類に基づき二次元的に測定可能な病変を1つ以上有する患者。以前の放射線治療部位に存在する腫瘍病変は、その病変に進行が認められた場合に測定可能とする。9. 第1相のDose escalation で必須の投与前皮膚生検1回及び投与期間中の皮膚生検1回に同意する意思がある患者。標的結合の薬力学的エビデンスが十分に得られた時点で、治験依頼者が皮膚生検に関する登録条件を中止することがある。10. 第2相に登録された患者については、可能であれば、スクリーニング前12 ヵ月以内に採取した保存用腫瘍組織の提出が必須である。11. 過去の治療のすべての毒性作用から・
除外基準	1. 中枢神経系（CNS）リンパ腫で、腰椎穿刺による細胞診が陽性又は CTスキャン／磁気共鳴画像法（MRI）により、活動性の脳転移又は軟膜転移が認められる患者。2. リツキシマブによる前治療で投与中止に至ったグレード3以上の注入に伴う反応（IRR）の既往歴を有する患者。3. 移植後リンパ増殖性疾患を有する患者。ただし、ASCT後の再発性非ホジキンリンパ腫（NHL）は除く。4. TAK-981投与前12週間以内にASCT又はCAR Tなどの細胞療法を受けた患者。5. 同種造血幹細胞移植を受けたことがある患者。6. 白血病を発症しているリンパ腫患者。7. 化学療法、ホルモン療法、又は治験薬を含む抗がん療法を、TAK-981投与前2週間又は半減期の5倍以上に相当する期間のいずれか短い期間内に受けた患者。低用量ステロイド（経口prednisone又は同等の薬剤、20 mg/日以下）、前立腺癌又は乳癌に対するホルモン療法（アジュバント療法として）、並びにビスホスホネート及び核内因子活性化受容体リガンドkappa-B（RANKL）阻害薬の投与は許容される。8. 治験薬の初回投与前 14日以内に大手術を受け、手術による合併症から十分に回復していない患者。9. 治験責任医師又は治験分担医師及び治験依頼者により、本治験への参加のリスク／ベネフィット比を大幅に上昇させると判断された重大な医学的疾患又は状態の患者。これには、過去6ヵ月以内の急性心筋梗塞又は不安定狭心症、コントロール不良の糖尿病、重大な活動性細菌、ウイルス又は真菌感染症、重度の免疫不全状態、重度の非代償性高血圧及びニューヨーク心臓協会心機能分類クラスIII又はIVのうっ血性心不全、グレード2を超える進行中の症候性不整脈、肺塞栓症、症候性脳血管イベント、その他の重篤な心臓の疾患（例えば、心嚢液貯留や拘束型心筋症）が含まれるが、これらに限定されない。安定した抗凝固療法を受けている慢性心房細動は許容される。10. 慢性C型肝炎が判明している患者及び／又は慢性B型肝炎に対する血清検査陽性（ワクチン接種又は免疫グロブリン（Ig）療法による受動免疫に起因する場合を除く）が判明している患者。HIV感染が判明している患者。11. 過去3年以内に二次性悪性腫瘍が認められた患者。ただし、治療済みの基底細胞癌又は限局性の扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺癌、子宮頸部上皮内癌、切除済みの結腸直腸腺腫性ポリープ、乳房の上皮内癌、又は積極的な抗がん治療を受けていないその他の悪性腫瘍を除く。12. 治験薬投与開始前4週間以内に生ワクチンの接種を受けた患者。13. 20 mgを超えるprednisone又は同等の薬剤、細胞傷害性薬剤又は生物学的製剤を必要とするコントロール不良の活動性自己免疫疾患を有する患者。14. 治験薬の初回投与前1週間以内にコルチコステロイドを使用した患者。ただし、喘息に対する吸入ステロイド薬、局所ステロイド薬の使用、治験薬又は造影剤投与のための前投薬など、他の医学的状況のために必要な場合を除く。Prednisone換算で1 日量が20 mgを超えるステロイドの全身曝露が必要な患者、又はリンパ腫のコントロール又は白血球数の減少のためにステロイドの投与を受けている患者は不適格とする。15. ベースライン時にFridericia補正法によるQT 間隔（QTcF）の延長がみられる患者（例：補正QT 間隔[QTc]が470msを超える女性患者及び450msを超える男性患者、先天性QT 延長阻害薬症候群の既往又はトルサード・ド・ポアント）。16. CYP 3A4/5の強力な若しくは中等度の阻害薬及び誘導薬であることが知られている薬剤、並びに強力なP-糖蛋白質（Pgp）阻害薬を投与中の患者、又は継続使用が必要である患者。このような患者が本治験に参加する場合には、TAK-981の投与前に少なくとも2週間（CYP3A4/5阻害薬及びPgp 阻害薬は1週間）はこれらの薬剤の使用を中止する必要がある。17. ドイツの法律に従い、司法当局又は行政当局から出された命令により施設に収容されているドイツの患者。

－問い合わせ先
実施責任組織	武田薬品工業株式会社
問い合わせ先組織名	武田薬品工業株式会社
部署名・担当者名	- 臨床試験情報　お問合せ窓口
電話・Email	06-6204-2111 smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com

－評価＆介入
試験の種類	該当無し
介入の目的	治療・ケア
介入の詳細	Phase 1：TAK-981 10 mg週1回（QW）インドレント又はアグレッシブ非ホジキンリンパ腫（NHL）患者にTAK-981 10 mgを1サイクル21日間の1日目及び8日目に週1回静脈内投与し、リツキシマブ 375 mg/m^2をサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、疾患進行（PD）の確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 1：TAK-981 40 mg QWインドレント又はアグレッシブNHL患者にTAK-981 40 mgを1サイクル21日間の1日目及び8日目に週1回静脈内投与し、リツキシマブ 375 mg/m^2をサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 1：TAK-981 60 mg QWインドレント又はアグレッシブNHL患者にTAK-981 60 mgを1サイクル21日間の1日目及び8日目に週1回静脈内投与し、リツキシマブ 375 mg/m^2をサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 1：TAK-981 90 mg QWインドレント又はアグレッシブNHL患者にTAK-981 90 mgを1サイクル21日間の1日目及び8日目に週1回静脈内投与し、リツキシマブ 375 mg/m^2をサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 1：TAK-981 90 mg週2回（BIW）インドレント又はアグレッシブNHL患者にTAK-981 90 mgを1サイクル21日間の1、4、8及び11日目に週2回静脈内投与し、リツキシマブ 375 mg/m^2をサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 1：TAK-981 120 mg QWインドレント又はアグレッシブNHL患者にTAK-981 120 mgを1サイクル21日間の1日目及び8日目に週1回静脈内投与し、リツキシマブ 375 mg/m^2をサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 1：日本Lead-in：TAK-981 60 mg QW日本人のインドレント又はアグレッシブNHL患者にTAK-981 60 mgを1サイクル21日間の1日目及び8日目に週1回静脈内投与し、リツキシマブ 375 mg/m^2をサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 1：日本Lead-in：TAK-981 60 mg BIWインドレント又はアグレッシブNHL患者にTAK-981 60 mgを1サイクル21日間の1、4、8及び11日目に週2回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 2（A）：TAK-981 120 mg再発又は難治性（r/r）びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者にTAK-981 120 mgを1サイクル21日間の1日目及び8日目に週1回静脈内投与し、リツキシマブをサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。Phase 2（C）： TAK-981 120 mg濾胞性リンパ腫（FL）患者にTAK-981 120 mgを1サイクル21日間の1日目及び8日目に週1回静脈内投与し、リツキシマブをサイクル1の1、8、15日目に1回ずつ、サイクル2以降は21日間サイクルのうち1日目に1回、最長12ヵ月間、PDの確定、若しくは許容できない毒性の発現まで静脈内投与する。
主要な評価項目・方法	1. Phase 1：1回以上試験治療下で発現した有害事象（TEAE）の発現例数評価期間：治験薬初回投与から最終投与30日後まで（42か月まで）有害事象（AE）とは、医薬品（治験薬を含む）が投与された患者又は被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとである。つまり有害事象とは、治験薬の投与と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、又は意図しない徴侯、症状若しくは病気のことである。TEAEとは、治験薬の初回投与時から最終投与30日後までに発現した有害事象と定義した。2. Phase 1：グレード3以上のTEAEの発現例数評価期間：治験薬初回投与から最終投与30日後まで（42か月まで）AEとは、医薬品（治験薬を含む）が投与された患者又は被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとである。つまり有害事象とは、治験薬の投与と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、又は意図しない徴侯、症状若しくは病気のことである。TEAEとは、治験薬の初回投与時から最終投与30日後までに発現した有害事象と定義した。重症度は米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（NCI CTCAE）第5.0 版に基づく分類で評価した。ただし、American Society for Transplantation and Cellular Therapy（ASTCT）コンセンサスグレード分類に従ってグレード評価するサイトカイン放出症候群（CRS）を除く。3. Phase 1：TEAEの持続期間評価期間：治験薬初回投与から最終投与30日後まで（42か月まで）AEとは、医薬品（治験薬を含む）が投与された患者又は被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとである。つまり有害事象とは、治験薬の投与と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、又は意図しない徴侯、症状若しくは病気のことである。TEAEとは、治験薬の初回投与時から最終投与30日後までに発現した有害事象と定義した。4. Phase 1：投与量別の用量制限毒性（DLT）の発現例数評価期間：42か月までDLTはNCI CTCAE第5.0 版に基づき評価した。5. Phase 2：全奏効率（ORR：Overall Response Rate）評価期間：42か月までORRは、完全奏効（CR）及び部分奏効（PR）を達成した被験者の割合と定義し、治験責任医師がリンパ腫のLugano分類に基づき評価した。
副次的な評価項目・方法	1. Cmax：TAK-981の最高血漿中濃度評価期間：サイクル1の1、8日目の投与前及び投与後の複数時点、サイクル2の1、8日目の投与前及び投与終了後10分（24時間まで、1サイクル＝21日間）2. Tmax：TAK-981の初回Cmax到達時間評価期間：サイクル1の1、8日目の投与前及び投与後の複数時点、サイクル2の1、8日目の投与前及び投与終了後10分（24時間まで、1サイクル＝21日間）3. AUC0-t：TAK-981の投与後0時間からt時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積評価期間：サイクル1の1、8日目の投与前及び投与後の複数時点、サイクル2の1、8日目の投与前及び投与終了後10分（24時間まで、1サイクル＝21日間）4. AUC0-inf：TAK-981の投与後0時間から無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積評価期間：サイクル1の1、8日目の投与前及び投与後の複数時点、サイクル2の1、8日目の投与前及び投与終了後10分（24時間まで、1サイクル＝21日間）5. t1/2z：TAK-981の終末相消失半減期評価期間：サイクル1の1、8日目の投与前及び投与後の複数時点、サイクル2の1、8日目の投与前及び投与終了後10分（24時間まで、1サイクル＝21日間）6. CL：TAK-981の静脈内投与後の全身クリアランス評価期間：サイクル1の1、8日目の投与前及び投与後の複数時点、サイクル2の1、8日目の投与前及び投与終了後10分（24時間まで、1サイクル＝21日間）7. Vss：TAK-981の分布容積評価期間：サイクル1の1、8日目の投与前及び投与後の複数時点、サイクル2の1、8日目の投与前及び投与終了後10分（24時間まで、1サイクル＝21日間）8. Phase 1：全奏効率（ORR：Overall Response Rate）評価期間：42か月までORRは、完全奏効（CR）及び部分奏効（PR）を達成した被験者の割合と定義し、治験責任医師がリンパ腫のLugano分類に基づき評価した。9. Phase 1：病勢コントロール率（DCR：Disease Control Rate）評価期間：42か月までDCRは、CR、PR、安定（SD）を達成した被験者の割合と定義し、治験責任医師がリンパ腫のLugano分類に基づき評価した。10. Phase 1：奏効期間（DOR：Duration of Response）評価期間：42か月までDORはPR以上の効果が最初に確認された日から、 PDが最初に確認された日までの期間と定義し、治験責任医師がリンパ腫のLugano分類に基づき評価した。11. Phase 1：疾患進行までの期間（TTP：Time to Progression）評価期間：42か月までTTP は、治験薬初回投与日から治験責任医師によって最初に疾患進行が確認された日までの期間と定義し、TTPは治験責任医師がリンパ腫のLugano分類に基づき評価した。12. Phase 1：無増悪生存期間（PFS：Progression-Free Survival）評価期間：42か月までPFSは治験薬初回投与日からPDが最初に確認された日又は理由を問わない死亡が認められた日のいずれか早い方までの期間と定義する。PDはリンパ腫患者を対象としたリンパ腫の治療効果判定基準を用いて判定する。PFSは治験責任医師がリンパ腫のLugano分類に基づき評価した。13. Phase 1：フローサイトメトリーにより評価した、血中におけるTAK-981の低分子ユビキチン様修飾因子（TAK-981-SUMO）付加物形成量のベースラインからの変化率評価期間：サイクル1の1日目（1、4、8時間後）及び8日目（投与前及び1、4、8時間後）（1サイクル＝21日間）TAK-981-SUMO付加物形成量は血中で形成される付加物の割合として評価した。正の変化は改善を意味する。14. Phase 1：免疫組織染色（IHC）により評価した、皮膚におけるTAK-981の低分子ユビキチン様修飾因子（TAK-981-SUMO）付加物形成量評価期間：サイクル1の1日目及び8日目（1サイクル＝21日間）TAK-981-SUMO付加物形成量は、皮膚で形成される付加物の割合として評価した。15. Phase 1：フローサイトメトリーにより評価した、血中におけるSUMO化経路の阻害のベースラインからの変化率評価期間：サイクル1の1日目（1、4、8時間後）及び8日目（投与前及び1、4、8時間後）（1サイクル＝21日間）血中におけるSUMO化経路の阻害を、 SUMO2/3鎖を認識する抗体を用いたフローサイトメトリーで評価した。16. Phase 1：免疫組織染色（IHC）により評価した、皮膚におけるSUMO化経路の阻害評価期間：サイクル1の1日目及び8日目（1サイクル＝21日間）皮膚におけるSUMO化経路の阻害を、IHCを用いた皮膚組織生検で評価した。17. Phase 2：1回以上試験治療下で発現した有害事象（TEAE）の発現例数評価期間：治験薬初回投与から最終投与30日後まで（42か月まで）18. Phase 2：グレード3以上のTEAEの発現例数評価期間：治験薬初回投与から最終投与30日後まで（42か月まで）19. Phase 2：TEAEの持続期間評価期間：治験薬初回投与から最終投与30日後まで（42か月まで）20. Phase 2：病勢コントロ

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